3.1. Los tres niveles de regulación metabólica

¿Cómo se coordina la compleja red de reacciones metabólicas de la célula? ¿Cómo logra adaptar la velocidad de consumo de nutrientes o de biosíntesis de macromoléculas a su justo valor? Podemos acudir a la Química en busca de algunas respuestas, limitadas pero importantes. Según la conocida ley de acción de masas, los procesos en los que desaparecen sustancias tienden a acelerarse cuando la concentración de las sustancias aumenta. Así, si la concentración de H⁺ en la matriz mitocondrial aumentara súbitamente se aceleraría su velocidad de bombeo hacia el espacio intermembranal por la cadena respiratoria; lo que, a su vez, incrementaría la concentración de H⁺ en dicha región y, por tanto, su velocidad de consumo por otros procesos (entre ellos su difusión a través de la ATPasa). Semejantes reajustes continuarían hasta que se establecieran nuevas concentraciones de H⁺ en la matriz y en el espacio intermembranal, de suerte que las velocidades de generación, difusión y consumo se igualaran.

Consideraciones de este cariz se extienden a cualquier proceso metabólico. Así, la reacción piruvato + NADH → lactato + NAD⁺ avanzará netamente hacia la derecha si hay más NADH que NAD⁺, con lo que una célula muscular podrá regenerar el NAD⁺ necesario para la continuidad de la glucólisis; pero si hay poco NADH transcurrirá a la inversa, y así el hígado será capaz de producir glucosa que luego suministrará al músculo:

La diferente proporción NADH/NAD⁺ en el músculo y en el hígado permite que el metabolismo de los azúcares discurra en sentidos opuestos (fuente: ASH).

La ley de acción de masas, sin embargo, no es capaz por sí sola de evitar despilfarros metabólicos. No podría impedir que procesos catabólicos como la glucólisis y procesos anabólicos como la gluconeogénesis (la formación de glucosa a partir de piruvato) operasen a la misma velocidad cuando la relación NADH/NAD⁺ fuese igual a 1; lo que significaría que el ATP generado por el primer proceso sería consumido en el segundo. Ejemplos como este nos revelan que las células deben poseer otros mecanismos de autorregulación. Entre ellos:

1. Compartimentación. Consiste, sencillamente, en encerrar las enzimas de diferentes rutas metabólicas en compartimentos celulares distintos. Por ejemplo, la síntesis de ácidos grasos tiene lugar básicamente en el citosol, mientras que su uso como fuente de energía depende de enzimas (las que catalizan el proceso de la β-oxidación) localizadas, como sabemos, en las mitocondrias y en los peroxisomas. Así, el destino de ciertas moléculas dependerá de dónde se encuentren, de modo que su flujo vendrá regulado por las membranas de los citados orgánulos.

2. Modificación de la actividad de enzimas clave. La acción reguladora del metabolismo suele localizarse en las enzimas que catalizan reacciones irreversibles, sobre todo las que se hallan al comienzo de una ruta metabólica. Uno de los mecanismos más importantes implica transiciones alostéricas. El término procede del griego allo, “diferente”, y stereo, “sólido” o “tridimensional”, y significa que la estructura tridimensional de la enzima (la estructura terciaria, la cuaternaria o ambas) experimenta modificaciones inducidas por la unión de una pequeña molécula (el efector o modulador) a un centro distinto de su centro activo. Los moduladores pueden ser:

• Modulador positivo o activador. Cuando el modulador estimula la actividad enzimática.
• Modulador negativo. Cuando la unión del modulador “desconecta” a la enzima, lo que constituye un ejemplo de inhibición no competitiva a que aludíamos en la Unidad 4 (pulsa para ver ilustración↓).
  
  Inhibición de rutas metabólicas por sus productos finales, que actúan como moduladores negativos de enzimas alostéricas (fuente: ASH).

Otro mecanismo es la modulación covalente, propio de enzimas que pueden existir en dos formas, inactiva y activa, interconvertibles por la unión covalente de, por ejemplo, un grupo fosforilo; estas modificaciones covalentes están catalizadas por enzimas específicas (ver ilustración↓).

Si el organismo necesita glucosa, la adrenalina se une a un receptor de las células hepáticas, hecho que desencadena la activación en cascada de enzimas sucesivas (cada una activa muchas unidades de la siguiente), dando por resultado la hidrólisis del glucógeno. Algunas enzimas se activan alostéricamente (como la primera quinasa, cuyo modulador es el AMP cíclico) y otras se activan por unión covalente a un grupo fosforilo (Fuente: ASH).

3. Modificación de la cantidad de enzima. Existe un tercer nivel de regulación mucho más drástico que los anteriores (y más lento): consiste simple y llanamente en destruir a las enzimas responsables de la fabricación en exceso de un producto; pero también en fabricar las enzimas que se precisan, respondiendo en todo momento a las necesidades de la célula.