3.2.1. El sistema del complemento

En 1900, el inmunólogo belga Jules Jean Baptiste Vincent Bordet (1870- 1961) demostró que un componente termolábil del suero podía amplificar y “complementar” el efecto bactericida de la fracción termoestable del mismo —es decir, los anticuerpos—. Este complemento termolábil consta de proteínas sintetizadas principalmente en el hígado, que “patrullan” por la sangre y los líquidos extracelulares. Estas moléculas actúan en serie: cada una de ellas se activa al sufrir una escisión proteolítica que libera un péptido menor y un fragmento mayor; este último —que a menudo se une a la membrana del patógeno— actúa como una proteasa que escinde la siguiente proteína de la serie, activándola a su vez. Como cada proteasa escinde numerosas moléculas de su sustrato, se produce un efecto de cascada amplificadora.

El componente central del sistema del complemento es la proteína C3^(nota), a la que una proteasa llamada convertasa de C3 escinde en C3a y C3b. El fragmento mayor, C3b, se une a la superficie del patógeno y forma un complejo con otras moléculas que rompe el componente C5 en los fragmentos C5a y C5b. Este último continúa unido débilmente a C3b, pero en seguida se ensambla, ordenada y secuencialmente, con C6, C7, C8 y, finalmente, con múltiples unidades de C9, que penetran en la membrana del patógeno, polimerizándose en forma de tubo. El resultado final es la formación del complejo de ataque a la membrana (MAC), un poro por el que penetran los iones Na⁺ —generalmente más abundantes fuera de la célula—, a los que sigue la entrada masiva de agua por ósmosis que provoca, en muchos casos, el estallido o lisis del patógeno, asemejándose así a las β-defensinas:

Esquema de las últimas etapas (comunes a las tres vías) de activación del complemento (fuente: http://www3.niaid.nih.gov/ topics/inmuneSystem).

Sin embargo, y pese a su espectacularidad, el MAC no suele ser decisivo en la mayoría de las infecciones. El sistema del complemento tiene otros múltiples efectos fisiológicos que contribuyen en mayor medida a frenar la infección. Así, el C3b es reconocido por receptores de los macrófagos, estimulando su capacidad para fagocitar el patógeno, mientras que algunos fragmentos pequeños como C3a y C5a estimulan una respuesta inflamatoria, ya que atraen —por quimiotaxis— fagocitos y linfocitos hasta el lugar de la infección.

¿Cómo se inicia la respuesta, esto es, cómo se activa el sistema del complemento? Se han descrito tres vías, que convergen en la formación de la convertasa de C3:

1. Vía clásica. Fue la primera en descubrirse aunque, en realidad, no puede considerarse parte de la respuesta inmunitaria inespecífica, puesto que se activa por anticuerpos IgG e IgM que ya han reaccionado con el patógeno. El complejo antígeno-anticuerpo se une a la proteína C1, que se activa, escindiendo a C2 y C4; los fragmentos C2a y C4b resultantes se unen para forman un complejo que actúa como convertasa de C3.
2. Vía alternativa. En esta ruta el componente C3 se hidroliza espontáneamente, sin necesidad de anticuerpos. El fragmento C3b se une tanto a células del huésped como al patógeno, pero en el huésped es desactivado por determinadas proteínas de las que carece el patógeno. Sobre este último, C3b se une al denominado factor B (en esta vía alternativa, los componentes se suelen llamar factores y generalmente se designan con una letra mayúscula); en el complejo resultante actúa el factor D, transformándolo en la convertasa de C3.
3. Vía de las lectinas. No requiere anticuerpos sino una proteína del suero llamada lectina (un PRR) que se une a polisacáridos de la pared bacteriana y activa la escisión de C2 y C4. A partir de ahí, todo transcurre como en la vía clásica.