2.2.1. Oxidación del piruvato

Así pues, los antes citados ácidos orgánicos (succinato, malato y citrato) no se oxidan directamente por el O₂; pero sí lo hacen indirectamente, cediendo electrones a transportadores como el NAD⁺ que al final los acarrean hasta el O₂. En 1937, el bioquímico germano-británico Hans Adolf Krebs (1900-1981) observó que la oxidación de otro ácido orgánico, el piruvato, y el consiguiente consumo de oxígeno, se estimulaban al añadir a extractos de papilla de músculo malato u oxalacetato (con cuatro carbonos cada uno) y otros ácidos como el α-cetoglutarato (de cinco carbonos) o el citrato (de seis). Además, al incubar piruvato y oxalacetato con el extracto se formaba citrato. En resumen:

• El citrato induce el consumo de piruvato, y lo mismo sucede con el oxalacetato.
• El oxalacetato más el piruvato regeneran el citrato.

Krebs razonó que el piruvato se degrada a CO₂ en un proceso cíclico, cuyo primer paso sería su unión (o la de algún derivado suyo) con oxalacetato para formar citrato. Dicho ácido iría perdiendo átomos de carbono en forma de CO₂, transformándose así en los restantes ácidos, hasta regenerar el oxalacetato gastado. No habría, pues, producción ni consumo neto de oxalacetato ni de ningún otro intermediario, y cada uno de ellos sería el sustrato para la formación del siguiente; de ahí el carácter de ciclo catalítico, al que Krebs denominó ciclo del ácido cítrico (la forma no ionizada del citrato), y que hoy, en su honor, se conoce como ciclo de Krebs. Dado que en un principio no estaba claro si el primer producto que se formaba en el proceso era el ácido cítrico o algún otro ácido tricarboxílico (es decir, con tres grupos carboxilo), recibió también el nombre de ciclo del ácido tricarboxílico (abreviadamente, ciclo TCA, por sus iniciales en inglés), denominación que aún perdura.