3.3. Regulación de la expresión génica
El descubrimiento de los operones bacterianos proviene en realidad de estudios sobre un fenómeno que fue analizado con detalle por Jacob y Monod en 1959. Cuando una bacteria como Escherichia coli se cultiva en un medio en el que abunda la glucosa, apenas se detectan las enzimas necesarias para utilizar otros nutrientes, como la lactosa. Pero si se transfiere a un medio con lactosa y sin glucosa, al cabo de uno o dos minutos la célula comienza a sintetizar grandes cantidades de tres enzimas involucradas en el transporte y la hidrólisis de lactosa (para dar glucosa utilizable), codificadas por los genes lac Z, lac Y y lac A. Los tres genes forman parte del llamado operón lac.
Jacob y Monod descubrieron que, además de los genes que cifraban enzimas y su promotor colectivo —a los que denominaron genes estructurales—, en el operón lac se dan otro tipo de secuencias. Una de ellas, el gen regulador (lacI), codifica una proteína llamada represor; otra es una corta región interior del promotor bautizada como operador, que es reconocida por el represor. Cuando el represor está unido al operador se bloquea el acceso de la polimerasa del ARN al promotor, de modo que se impide la expresión de los genes estructurales. Ese bloqueo de la expresión génica está regulado de una forma que se podría calificar de ingeniosa (ilustración siguiente):
Características esenciales de la estructura del operón lac y de su control dual por los niveles de lactosa (control positivo o inducción enzimática) y de glucosa (control negativo o represión enzimática). Obsérvese que el transcrito de los genes lac tiene tres codones de inicio (AUG), de manera que codifica las tres enzimas necesarias para la utilización de la lactosa como fuente de carbono (fuente:ASH).
- La adición de lactosa incrementa la concentración de un derivado suyo, la alolactosa, que se une a la proteína represora y la separa del ADN. La polimerasa puede ya unirse al promotor; de ahí que la lactosa actúe como inductor de la transcripción.
- La adición de glucosa reduce los niveles de un nucleótido, el AMP cíclico o AMPc [véase la ilustración 4.6]. La proteína denotada por CAP (siglas, en inglés, de “proteína activadora por catabolito”) no puede unirse entonces al AMPc, lo que la incapacita para asociarse al ADN. Al ser dicha asociación necesaria para fijar la polimerasa al promotor, la glucosa actuará como inhibidor de la transcripción.
La mayoría de los operones bacterianos se regulan mediante “interruptores genéticos” de este tipo; algunos de ellos serán sensibles a inductores (regulación positiva), otros a inhibidores (regulación negativa) y unos terceros, como el operón lac, a señales de ambos tipos. En los eucariotas, sin embargo, un mecanismo tan elegante y sencillo como este es inviable: son muchas las señales que han de participar en la regulación de un gen, según el tipo celular y la etapa del desarrollo, y no habría suficiente espacio cerca del promotor para incluir tan alto número de secuencias reguladoras.
Como se ha señalado páginas atrás, la regulación en eucariotas depende de mecanismos complejos que involucran el empaquetamiento del ADN en forma de cromatina, la presencia de activadores y represores de la transcripción —que etiquetan el ADN o las histonas (mediante, por ejemplo, grupos acetilo o metilo) para activar o silenciar genes— o los ARNnp, ARNnop y proteínas que controlan el procesamiento de los transcritos primarios. Merece la pena subrayar que quizá se haya sobrevalorado el protagonismo tradicionalmente atribuido a proteínas en todas estas actividades, en detrimento del ARN. Parte del ARN intrónico (como los ARNnop), e incluso del ARN exónico ensamblado, podría desempeñar una función reguladora operando a la manera de un código postal: dirigiendo moléculas de ARN hacia dianas receptoras en otras moléculas y reclutando proteínas para transformar las señales en acciones. Quizá, pues, sea finalmente el ARN el que encierre los secretos de la complejidad humana.
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