1.3. Mutaciones

Pese a su elevada fidelidad en el proceso de copia, a veces las polimerasas del ADN cometen errores. Por término medio, uno de cada 10 000 nucleótidos incorporados por la ADN pol III es incorrecto (por ejemplo, se aparea una dG con una dT). A estos errores espontáneos hay que añadir las lesiones del ADN introducidas por:

• Agentes ambientales, entre los que cabe destacar:
  
  • Calor, que hidroliza los enlaces N-glucosídicos entre las bases púricas y la desoxirribosa (cada célula humana pierde alrededor de 5 000 bases púricas diarias).
  • Radiaciones ionizantes, como rayos X, gamma o partículas subatómicas de alta energía emitidas en desintegraciones radiactivas. Portan suficiente energía como para arrancar electrones de átomos que, a su vez, ionizan otros átomos cercanos. Como resultado, pueden romper las hebras del ADN.

  • 	Formación de dímeros de pirimidina por acción de la radiación ultravioleta (fuente: ASH).

    Radiación ultravioleta (UV). Esta radiación no ionizante induce alteraciones en el ADN porque es absorbida por los anillos de las bases pirimidínicas (timina y citosina). Una base pirimidínica que ha absorbido radiación UV puede formar un doble enlace con otra base pirimidínica vecina, originando un dímero de pirimidina (ilustración derecha).
  • Carcinógenos químicos (esto es, sustancias que inducen cáncer debido al daño que causan al ADN de determinados genes —oncogenes— que regulan la proliferación celular) y otras sustancias tóxicas. Algunos son análogos a las bases del ADN y se incorporan durante la replicación, pero se aparean indebidamente (ver ilustración), mientras que otros modifican químicamente las bases ya incorporadas (por ejemplo, metilándolas).
  
  La bromodesoxiuridina es análoga a la timidina, pero se aparea con la desoxiguanosina e induce mutaciones (fuente: ASH).
• Subproductos del metabolismo, como las formas reactivas del oxígeno (peróxido de hidrógeno, radicales hidroxilo y superóxido). Provocan desde la oxidación de la desoxirribosa y de las bases nitrogenadas hasta la rotura de las cadenas de ADN.

	Reparación de lesiones en el ADN (dímeros de pirimidina, por ejemplo) por eliminación de varios nucleótidos (fuente: ASH).

Si no se corrigieran, estos cambios podrían bloquear la replicación del ADN y matar a la célula. Afortunadamente, la célula cuenta con sistemas de reparación que rastrean continuamente el ADN y reemplazan cualquier nucleótido alterado. Buena parte de los errores son corregidos por la actividad exonucleasa 3’ → 5’ de la propia polimerasa del ADN. Otros mecanismos dependen de sistemas enzimáticos que eliminan bases alteradas o secciones de la cadena dañadas; en ambos casos, el hueco dejado se rellena usando la hebra no alterada como patrón (véase la ilustración de la derecha y el epígrafe 1.3.2. Mecanismos de reparación, más adelante).

Muchos de estos sistemas de reparación no cometen errores, pero en otros casos el propio mecanismo reparador genera cambios en la secuencia del ADN que se propagan a las generaciones celulares siguientes (la sustitución de un par A·T por un par G·C que se explica en una ilustración anterior es un ejemplo; ver ilustración↓). Estos cambios heredables en el material genético, originados bien porque no se repara una lesión, bien porque se repara introduciendo errores, se conocen como mutaciones.

Debido a la eficacia de los sistemas de reparación la tasa de mutaciones espontáneas es baja (en Escherichia coli solo se acumula un error en la replicación cada 10⁹ pares de bases), pero los agentes físicos y químicos más arriba citados (denominados mutágenos) pueden incrementarla, hablándose entonces de mutaciones inducidas. En los animales se transmiten a la descendencia solo las mutaciones que afectan a las células de la línea germinal (mutaciones germinales), pero no las mutaciones somáticas. Como veremos seguidamente, sus repercusiones son muy variables.